Rheumatoide Arthritis: was kann die Basistherapie? Die Einführung der Biologicals hat die Therapie der rheumatoiden Arthritis substanziell erweitert. Ihre durchschlagende Wirkung erhebt nun auch die Frage nach dem Zeitpunkt des Einsatzes dieser neuen Therapeutika. Sollen sie nur den therapieresistenten Verläufen vorbehalten sein oder stellen sie die First-Line-Therapie der Zukunft dar? Frühzeitige Diagnose und rascher Therapiebeginn Als häufigste entzündliche Gelenkserkrankung des Erwachsenenalters betrifft die rheumatoide Arthritis (RA) etwa 0,5 bis 1% der Bevölkerung mit einem Altersgipfel zwischen dem 40. bis 60. Lebensjahr, ungefähr zwei Drittel der Betroffenen sind Frauen. Die Erkrankung führt, wenn unzureichend behandelt, bei den meisten Patienten zu schweren Gelenksdestruktionen mit Funktionsverlusten bis hin zur Invalidität. Die entzündliche Aktivität ist am Anfang der Erkrankung am stärksten ausgeprägt. Bei vielen Patienten kommt es daher schon in den ersten zwei Jahren zu Destruktionen in den Gelenken. Eine frühe Diagnose und damit ein rechtzeitiger Therapiebeginn sind das zentrale Ziel in der Behandlung dieser Erkrankung. Wie V. Nell et al gezeigt haben, ist es entscheidend, eine adäquate Therapie noch innerhalb der ersten drei Monate nach Krankheitsausbruch zu beginnen. Dadurch können signifikant bessere Erfolge hinsichtlich Entzündungshemmung, Progression der Gelenkszerstörung sowie Lebensqualität erzielt werden (Abb. 1). Konventionelle DMARDs und Biologicals Eine Therapie der RA steht auf mehreren Säulen. Neben analgetischer Medikation (NSAR) stehen im akuten Schub Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon) zur Verfügung, um die akuten Beschwerden rasch zu lindern. Der Beginn einer adäquaten krankheitsmodulierenden Therapie („Basistherapie“) ist bei der RA in jedem Fall raschest indiziert. Dazu stehen die traditionellen Basistherapeutika (Methotrexat, Sulfasalazin und Leflunomid, Cyclosporin A oder Chloroquin) als Mono- oder Kombinationstherapien zur Verfügung. Darüber hinaus sind physikalische Maßnahmen, ergotherapeutische Versorgung und Beratung sowie orthopädisch-fachärztliche Betreuung unverzichtbar in der umfassenden Betreuung von RAPatienten. Die zentrale Rolle bei den krankheitsmodulierenden Medikamenten (DMARDs) stellt nach wie vor Methotrexat (MTX) dar. Die Wirkung, Verträglichkeit und Sicherheit dieses Folsäureantagonisten sind in vielen Studien und in jahrzehntelanger klinischer Anwendung erwiesen. Es sollte eine wöchentliche Einmaldosierung zwischen 15–25mg angestrebt werden. Alternativen dazu stellen Salazopyrin (2.000–3.000mg tgl.) oder Leflunomid (20mg tgl.) dar. Die Einführung der Biologicals hat die Behandlungsmöglichkeiten um ein wesentliches Spektrum erweitert. Die spezifische Blockade von Zytokinen, insbesondere von Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)alpha führt zu einem raschen und nachhaltigen Rückgang der Synovitis und zur Verhinderung der radiologischen Progression. Mittlerweile haben Studien bei MTX-naiven Patienten mit früher RA (Dauer 1–3 Jahre; ERA-Studie, ASPIRE-Studie und PREMIERStudie) gezeigt, dass der Einsatz von TNF-Antagonisten (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) ein besseres Ergebnis als eine initiale MTX-Monotherapie bringt. Wie schon in der TEMPO-Studie für Etanercept gezeigt, fand sich auch in der PREMIER-Studie, dass die Anti-TNF-Therapie in Kombination mit MTX der Monotherapie mit jeder Substanz überlegen ist. Ebenso war kein Unterschied zwischen Adalimumab und MTX bei alleiniger Gabe hinsichtlich der entzündlichen Aktivität zu beobachten (Abb. 2). Die radiologische Progression kann aber durch TNF-Blockade besser hintangehalten werden als durch MTX (Kombination beider Medikamente auch diesbezüglich besser). Die bessere Effektivität der Kombination von Infliximab mit MTX wurde ja schon in den ersten klinischen Prüfungen für diesen TNF-Blocker gezeigt. Die Ergebnisse der ASPIRE-Studie bringen in gewisser Hinsicht eine Überraschung: Zeigt sich generell ein Vorteil des sofortigen Einsatzes von Infliximab + MTX bei der frühen RA gegenüber einer MTX-Monotherapie, so ergeben Subgruppenanalysen mit Stratifizierung nach Entzündungsparametern (CRP oder BSG), dass der TNF-Blocker nur bei mittlerer oder hoher entzündlicher Aktivität der Monotherapie mit MTX überlegen ist. Bei niedrigen Entzündungsparametern war unter MTX der gleiche Behandlungserfolg zu erzielen. In der BeSt-Studie, die mehrere Therapiestrategien (DMARD-Mono- oder Kombinationstherapien bis hin zu Anti-TNF-Therapie) verglichen hat, waren letztlich die frühe Anti-TNF-Therapie und die initiale Kombination konventioneller DMARDs (Letzteres bei schlechterer Verträglichkeit) den anderen Behandlungsarmen überlegen. Biologicals (Infliximab) wurden letztlich bei 10–20% der Früh-RA-Patienten unter konventionellen DMARDs notwendig. Strategien im Sinne „Induktion“ durch TNF-Blocker und konventionelle „Erhaltungstherapie“ erscheinen sinnvoll. Künftige Studien sollen diese Hypothese überprüfen. Überraschenderweise sprechen nur 10–20% (!) der Patienten, die bei einer initialen Therapie mit MTX versagen, auf ein weiteres konventionelles DMARD an. Alternative bei TNF-Versagen: Rituximab Folgende Schlüsse ziehen wir daraus: Der frühe Einsatz einer TNF-blockierenden Therapie sollte v.a. bei Patienten mit hoher entzündlicher Aktivität oder hohem Risiko eines progredienten, destruierenden Verlaufes (hoher Rheumafaktor, Anti-CCP-Antikörper positiv) erwogen werden. Aber leider kommt es auch unter TNFBlockern bei 20– 30% zu Therapieversagen. Für diese Patienten scheint der B-Zell-depletierende Antikörper Rituximab eine Behandlungsoption zu sein. In die DANCER-Studie wurde die Effektivität einer Therapie von 2x500mg oder 2x1.000mg Rituximab im Abstand von 2 Wochen (gegen Placebo) untersucht. Alle Patienten erhielten MTX und Kortikosteroide. In beiden Dosierungen konnten gleichermaßen eine ACR-20- (20%ige Verbesserung) und ACR-50-Response erzielt werden. Eine 70%ige Verbesserung oder eine Remission (gemessen mit dem Disease-Activity-Score; DAS) war dosisabhängig. Neben den objektiven Verbesserungen (Synovitis und Entzündungsparameter) verbesserte sich auch die Lebensqualität deutlich. Mit Rituximab konnte auch bei jenen Patienten ein Therapieerfolg erzielt werden, die zuvor auf TNF-Blocker nicht oder nur unzureichend angesprochen hatten. Die Verträglichkeit und Sicherheit von Rituximab war mit jener von Placebo vergleichbar. Eine Ausweitung der Studie zeigt, dass eine wiederholte Gabe von Rituximab bei einer neuerlichen Zunahme der Krankheitsaktivität ebenfalls gute Wirkung besitzt. Voraussichtlich wird Rituximab über einen längeren Zeitraum alle 6 Monate zu verabreichen sein. Remission ist das Ziel Die regelmäßige Evaluierung der Krankheitsaktivität und die rechtzeitige Therapieumstellung bei ungenügendem Ansprechen ermöglichen einen zufrieden stellenden Erfolg und somit die Verhinderung der Progression. Ziel muss es sein, innerhalb relativ kurzer Zeit eine Remission zu erreichen. Während in Zeiten der Gold-Salze nur 5% der Patienten eine Remission erlangten, können wir eine solche heutzutage bei 40–50% erzielen. Autor: Univ.-Prof. Dr. Marcus Köller, Universitätsklinik Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Rheumatologie, AKH Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien to010604 23.01.2006Hypothyreose: Hormone frühzeitig substituieren Die Hypothyreose stellt die häufigste Form eines Hormondefektes beim Menschen dar. Bei Verdacht auf Schilddrüsenfunktionsstörungen kann eine Hypothyreose rasch diagnostiziert werden. Es gibt klare Therapierichtlinien und die Prognose für behandelte Patienten ist sehr gut. Wir beschreiben in der Folge die Ätiologie der Hypothyreose, die Interpretation der Schilddrüsen-Laborparameter und die Hypothyreose-Therapie mit Schilddrüsenhormonsubstitution für den täglichen klinischen Gebrauch. Eine manifeste Hypothyreose ist laborchemisch definiert durch einen über den Normalbereich erhöhten Serum-TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon)-Wert und unter dem Normalbereich gelegene periphere Schilddrüsenfunktionswerte, fT3 (freies Thyroxin 3) und fT4 (freies Thyroxin 4). Falls bei erhöhtem TSH fT3 und fT4 im Normalbereich liegen, wird dieses als latente oder milde Hypothyreose beschrieben. Die Prävalenz für die latente Hypothyreose wird in der Literatur mit bis zu 10 % angegeben, wobei in höherem Alter die Prävalenz bis zu 20 % steigen kann. Zum Nachweis oder Ausschluss einer Hypothyreose ist die Bestimmung des Serum-TSH-Wertes zwingend notwendig. Der derzeitig noch eingehaltene Normalbereich für TSH beträgt je nach Bestimmungsmethode ca. 0,2 bis 4 mU/l. Es wird aufgrund aktueller Studienergebnisse eine Veränderung des Normalbereichs auf 0,4 bis 2,5 mU/l diskutiert. Ätiologie und klinische Beschwerden Die häufigste Ursache einer Hypothyreose sind Autoimmunprozesse der Schilddrüse, wobei zum Nachweis der Autoimmunthyreoiditis Hashimoto positive Antikörpertiter gegen Schilddrüsenperoxidase (Anti-TPO-Antikörper) nachgewiesen werden müssen (Abb. 1). Patienten mit Autoimmunthyreoiditis weisen in 90 % einen positiven Anti-TPO-Antikörper-Titer auf. Bei der differenzialdiagnostischen Erwägung einer Autoimmunhyperthyreose Basedow ist die Bestimmung der TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) sinnvoll. Die Bestimmung der Thyreoglobulin-Antikörper ist zur Diagnose der Autoimmunthyreoiditis nicht notwendig. Im Vordergrund der klinischen Beschwerden stehen bei Hypothyreose Müdigkeit, Mattigkeit, Schwächegefühl sowie eine gewisse Neigung zur Gewichtszunahme und zum Frieren. Ein besonders hervorzuhebendes Symptom ist unerfüllter Kinderwunsch bei jüngeren Patientinnen (Tab. 1). Dabei ist eine besonders sorgfältige Hormonsubstitution mit Levothyroxin mit einem Serum-TSH-Wert um 1mU/l in den meisten Fällen erfolgreich und begüns-tigt eine Gravidität. Häufig sind eindeutige klinische Beschwerden der Patienten erst bei einer manifesten Hypothyreose feststellbar. Eine genaue anam-nestische Befragung ermöglicht die Feststellung klinischer Beschwerden auch schon bei latenter Hypothyreose, wobei ältere Patienten eher mono- bis oligosymptomatisch sind. Die Symptomatik umfasst bei älteren Patienten zunehmende Verwirrtheit, depressive Verstimmung und Abnahme der kognitiven Leistungen. Die Symptomatik der Hypothyreose kann sich mit Beschwerden von nicht-thyreoidalen Erkrankungen überschneiden und erschwert somit die Interpretation der klinischen Befunde. Zusätzlich können häufig verwendete Medikamente (Furosemid, Azetylsalizylsäure u. a.) einen Einfluss auf die Proteinbindung und somit auf die Schilddrüsenfunktion nehmen. Bei Typ-1-Diabetikern kann eine Hypothyreose eine Stoffwechselsituation mit Neigung zu Hypoglykämie bewirken. Daher sollte in dieser Patientengruppe besonders auf die Schilddrüsenfunktion geachtet und bei latenter Hypothyreose frühzeitig eine Levothyroxin-Therapie eingeleitet werden. Zusätzlich dazu besteht ein gehäuftes gemeinsames Auftreten der Autoimmunkrankheit DM-Typ 1 und der Hashimoto-Thyreoiditis. Es wird daher bei Typ-1-Diabetikern empfohlen, jährlich die Entwicklung einer Autoimmunthyreopathie zu überprüfen. Zusätzlich zur anamnestischen Befragung, der klinischen Untersuchung und der Bestimmung der Laborparameter ist die sonographische Untersuchung der Schilddrüse notwendig. Im Falle einer Autoimmunthyreoiditis findet man eine fleckig bis knotig inhomogene Schilddrüse, die in den meisten Fällen sonographisch hypoechogen (echoarm) ist (Abb. 2). Im fortgeschrittenen Stadium der Thyreoiditis Hashimoto kann eine echofreie beinahe „schwarze“ Struktur des Schilddrüsenparenchyms dargestellt werden. Eine weitere Untersuchung, die Szintigraphie der Schilddrüse, ist nur notwendig falls sonographisch Knoten im Durchmesser > 1 cm sichtbar sind und diese eine deutlich echodichte Struktur aufweisen. Die Diagnose der Autoimmunthyreoiditis Hashimoto ist bei typischer Konstellation der Laborwerte und der Sonographie gesichert. Therapie Die medikamentöse Substitution mit Schilddrüsenhormon wird frühzeitig auch bereits bei Euthyreose bis zu latenter Hypothyreose empfohlen, da ohne Therapie ein deutlich erhöhtes Risiko (die kumulative Inzidenz über einen Zeitraum von 20 Jahren ist 55 %) für den Übergang einer latenten in eine manifeste Hypothyreose besteht. Eine Schilddrüsenhormonsubstitution ist bei latenter Hypothyreose und bei positivem Nachweis von Anti-TPO-Antikörper immer einzuleiten. Bei noch euthyreoten Patienten mit Autoimmunthyreopathie wurde nach einjähriger Schilddrüsenhormonsubstitution festgestellt, dass eine signifikante Abnahme der Anti-TPO-Antikörper-Titer stattfindet und die intrathyreoidalen B-Lymphozyten signifikant abnehmen. Ob eine frühzeitige Therapie bei Hashimoto-Thyreoditis den Autoimmunprozess verlangsamen kann, ist bisher nicht bekannt. Es ist aber im Laufe der Jahre bei Autoimmunthyreoiditis eine ansteigende Dosierung von Levothyroxin bekannt, daher sind regelmäßige Kontrollen der Laborparameter notwendig. Die Schilddrüsenhormonsubstitution bei latenter Hypothyreose zeigte in mehreren Untersuchungen Hinweise auf Verbesserungen der klinischen Symptomatik, eine Senkung des kardiovaskulären Risikos und der Serumlipide, Stabilisierung psychiatrischer Symptome, und eine Verbesserung der weiblichen Gonadenfunktion. Mit all diesen Daten rückt der frühzeitige Beginn einer Schilddrüsenhormonsubstitution immer mehr in den Vordergrund. Die Schilddrüsenhormonsubstitution beginnt mit 50−75 µg Levothyroxin/Tag. Insbesondere bei bekannter KHK und älteren Patienten soll die Dosierung von Levothyroxin einschleichend niedrigdosiert mit z. B. 25 µg begonnen werden. Das Ziel einer Therapie ist die Normalisierung des Serum-TSH-Wertes. Ein Zielbereich des Serum-TSH von 0,4−2,5 mU/l ist anzustreben. Bei bestehendem Kinderwunsch (e.v. sekundärer Amenorrhoe) erweist sich erfahrungsgemäß ein Serum-TSH von 0,5−1,5 mU/l als therapeutisch erfolgreich. Für eine Kombinationstherapie von Levothyroxin mit Trijodthyronin konnte nach den bisherigen Daten kein Vorteil nachgewiesen werden. Ob eine Jodsubstitution Schilddrüsenknoten effektiv beeinflusst, kann mit bisherigen Studiendaten nicht beurteilt werden. Daher wird eine Kombination von Levothyroxin mit Jodid im Erwachsenenalter zur Hypothyreose-Therapie sehr selten verwendet. Kontraindiziert ist eine Jodtherapie bei Jodallergie, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, Hyperthyreose, Akne und Dermatitis herpetiformis Duhring. Bei Gravidität und bei Östrogensubstitution in der Menopause ist eine 25−50 %ige Erhöhung der Tagesdosis von Levothyroxin notwendig, um mit dem Serum-TSH-Wert das Therapieziel einzuhalten. Bei bereits bestehender Hypothyreose kann im Verlauf der Schwangerschaft der Bedarf an Levothyroxin bis zu 70 % steigen. Um fetale Missbildungen zu verhindern und einen komplikationslosen Schwangerschaftsverlauf zu gewährleisten, ist eine normale Schilddrüsenfunktion der Mutter essenziell. Bereits eine latente Hypothyreose in der Schwangerschaft führt signifikant häufiger zu fetalen Fehlbildungen. Dabei wird in der frühen Gravidität bei Hypothyreose in erster Linie die Entwicklung des Gehirns beeinträchtigt. Die Prävalenz der Post-partum-Thyreoditis liegt bei ca. 10 % der Schwangeren, wobei es zu einer Aggravierung der Autoimmunthyreoiditis nach der Schwangerschaft kommt und sich bei ca. 50 % dieser Patientinnen im Langzeitverlauf eine permanente Hypothyreose bei Autoimmunthyreoiditis entwickelt. Eine regelmäßige Überprüfung des Serum-TSH-Wertes wird in jedem Trimenon empfohlen. Eine während der Schwangerschaft neu entdeckte Hypothyreose ist eine zwingende Indikation zur Schilddrüsenhormonsubstitution. Schlussbemerkung Screening-Untersuchungen bezüglich Schilddrüsenfunktion mit dem Serum-TSH-Wert und dem Bestehen einer Autoimmunthyreoiditis mittels Anti-TPO-Antikörper sind bei Patienten mit latenter Hypothyreose notwendig und sollten bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sowie bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt werden. Eine Schilddrüsenhormonsubstitution ist insgesamt sehr effektiv und sicher, aber eine unzureichende Dosierung der Schilddrüsenhormone ist häufig. Die medikamentöse Substitution mit Schilddrüsenhormon soll möglichst frühzeitig und spätestens bei latenter Hypothyreose eingeleitet werden. Eine regelmäßige Schilddrüsenfunktionskontrolle mit indi-vidueller Dosierungsanpassung der Hormonsubstitution zur Erzielung eines Serum-TSH-Wertes von 0,4 und 2,5 mU/l ist klinisch sinnvoll. Autor: OA Dr. Claudia Piswanger, Abteilung für Endokrinologie u. Nuklearmedizin, Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz Univ.-Doz. Dr. Wolfgang Schnedl, Ordination für Innere Medizin, Hauptstraße 5, 8940 Liezen (Korrespondenzadresse) Literatur beim Verfasser to120526 quelle: http://www.universimed.com/frame.php?frame=http%3A//www.universimed.com/stage/networkcenter.php%3Fnw%3D9%26cat%3D%26table%3D%26view%3Darticle%26id%3D10714
